Yara iyileşmesi Prof. Dr. Kutlu Sevin

Yara iyileşmesi
Yazar: Prof. Dr. Kutlu Sevin

Yara iyileşmesi, deri örtüsü bütünlüğünün sağlanarak yaranın kapanması anlamına gelir. Yara iyileşmesi epitelizasyon ile tamamlanır. Yara ise derinin bütünlüğünün bozulması durumudur. İyileşme ise vücudun bu yaralanmaya karşı bir savunma mekanizmasıdır. Yara kenarları karşılıklı gelen, temiz insize edilmiş bir yaranın iyileşmesi ile; kenarlarının bir araya getirilmesi imkansız, geniş doku defekti olan yaraların iyileşmesinin ayrı ayrı düşünülmesi gerekir.Sütürler veya stripler ile yara kenarları karşılıklı getirilmiş olan, temiz cerrahi bir insizyon, bakteriyel kontaminasyondan uzak ve minimal doku kaybı ile iyileşir. Bu iyileşmeye primer yara iyileşmesi denir. Daha açık ve doku kaybı olan yaralar ise sekonder yara iyileşmesi ile iyileşir.Granülasyon dokusu, fibrozis ve skar oluşumu primer iyileşmeden çok sekonder iyileşme için geçerlidir.Ama temel olarak her iki iyileşmede de mekanizma aynıdır.

PRİMER YARA İYİLEŞMESİ
Temel olarak primer yara iyileşmesi:
a.Akut inflamasyon
b.Epitel rejenerasyonu
c.Dermis ve subkutan doku tamiri ile olur.

a. Akut inflamasyon:
Basit bir insizyon epidermis ve subkutan dokuda minimal hücre ölümüne neden olur. Yapılan bu insizyon birçok damarsal yapıyı etkileyerek ortamda hemoraji oluşturur ve dar olan insizyon aralığı fibrinden zengin kan pıhtısı ile dolar. Yaralanmadan sonra ilk etapta oluşan kan pıhtısı dehidrate olarak bir kabuk oluşturur ve yarayı çevreden izole eder.İlk 24 saatte nötrofiller, monositler ve lenfositlerin ortama migrasyonu, daha çok fibrin birikimi ve serumun eksudasyonu sonucunda yara dudaklarında inflamasyon oluşur. 3. günde nötrofiller kaybolurken yerlerini makrofajlara bırakırlar.Makrofajlar ise fibrin artıkları, hasarlı ekstraselüler matriks, eritrosit ve ölü dokuları fagosite eder. Yaralı hücrelerden açığa çıkan substratlar, nötrofillerden açığa çıkan lizozomal enzimler ve fibronektin bu makrofajlar için kemotaktik görevi görürler.Fibronektin 440.000 DA moleküler ağırlıkta homodimerik bir glikoprotein olup; ekstravaze plazmada bulunur ve yaranın mekanik stabilizasyonunu sağlamak için fibrin, kollajen ve diğer ekstraselüler matriks komponentleri ile cross-linking yapar. Akut inflamasyon fazında mononükleer fagositik hücreler tarafından yapılan yara debridmanına; fibronektin de hücre ve doku artıklarını opsonize ederek katılır.

b. Epitel rejenerasyonu:
Epitelyal rejenerasyon ; migrasyon, proliferasyon ve remodeling safhalarından oluşur.Epitel migrasyonu epitelyal aktivitenin en erken belirtisidir ve yaralanmadan 18-24 saat sonra başlar. Bu hücre hareketini başlatan neden tam olarak açıklanamamışsa da; komşu hücrelerin kontakt-inhibisyon etkisinin ortadan kalkmış olmasına bağlı oluştuğu düşünülmektedir. Bu düşünce aynı zamanda migrasyonun durma mekanizmasını da açıklamaktadır.Yaralanmanın 24-36. saatleri içerisinde epitel uzantıları ince epitelyal hücreler şeklinde yaranın derinliklerine “dalarlar”.Bu epitelyal hücreler canlı ve ölü kollajenleri birbirinden ayırarak yara üzerindeki kabuğu yukarı ve dışa iterler.Epitelyal hücreler yalnızca canlı doku üzerinde migrasyona devam ederler ve bu sırada salgıladıkları kollajenaz ve plazminojen aktivatörleri ile ekstraselüler matriks içinde kendilerine bir yol diseke ederler. Migrasyon sırasında epitelyal hücreler bazal membran komponentlerini de salgılayarak epidermal bazal membranın devamlılığını da sağlarlar.Bu epitelyal cevap öylesine hızlı olur ki, tüm epitelyal defekt yaralanmanın 48 saati içerisinde ince ama devamlı bir epitel hücre tabakası ile örtülebilir.
Epitelyal rejenerasyonun proliferasyon safhasına katılan hücreler hem bazal hem de suprabazal hücrelerken,migrasyonla yarayı örten hücrelerin mitotik aktivitesi yoktur. İnsize edilmiş yaraların marjinal epidermisindeki proliferatif aktivite üzerine yapılan birçok çalışma ; epiteltal dil benzeri uzantılarda DNA sentezi yok veya düşükken, uzantının bir miktar distalindeki hücrelerde mitotik aktivitenin varlığını göstermiştir. Yine bir başka çalışma ise bu mitotik aktivitenin maksimum hızına yaralanmanın 2.-5. günlerinde ulaştığını göstermiştir.
Migrasyon ve proliferasyon ayrı iki olay gibi görünmesine rağmen, mitoza bağlı oluşan indirek lateral basıncın migrasyonu açıklayan önemli bir etken olduğu bulunmuştur. Bazı otörler, epitelyal hücrelerin migrasyon sırasında bir dozer zinciri gibi birbiri üzerinden atladığını savunurken bazıları ise, epitelyal hücrelerin psödopotları yardımıyla ameboid hareketle migrasyona uğradıklarını söylemektedirler. İnsan epiteline en yakın olan domuz epitelinde yapılan bir çalışma , epidermiste migrasyon hızının 7 um/saat olduğu ve okluzif yada semi okluzif örtücülerle yaranın kapatılması ile yara zemininin epitelizasyonunun çok daha hızlı olduğu ortaya koymuştur. Bu örtücüler dermisin aşırı dehidratasyonunu durdurarak kabuk oluşumunu ve buna bağlı epitelin çok daha derinlere migrate olmasını engeller.
Epidermal yara iyileşmesinin tamamlanması için 3. günde yara zeminini örten epitelyal hücre tabakasının proliferasyona devam etmesi gerekir. 4. günde stratum granülozum oluşur. Yara epidermisinin tam iyileşmesi sonucunda, suprabazal hücrelerin fazla olması nedeniyle epidermis normal epidermisten daha kalın yani akantotik olabilir ve rejenere olan bu epidermiste reteler bulunmaz.

c. Dermis ve subkutan dokunun tamiri
Bu dokular , granülasyon dokusunu oluşturan yeni damar oluşumu ve fibroblast proliferasyonu ile iyileşir.Granülasyon dokusu terimi geniş doku defektlerinin zeminindeki granüler ve pembe görünüşten gelir.Buradaki ince granüller çok kolay kanayan yeni oluşmuş kapiller looplara aittir. Vasküler proliferasyon , yara kenarlarındaki sağlam kapillerin endotel hücrelerinden solid kordonlar şeklinde ve yaralanmadan 2-3 gün sonra başlar. Bu olaya angiogenezis veya neovaskülarizasyon denir. Uzayan solid kordonların ucundaki endotel migrate olurken gerideki endotel hücrelerinde mitoz olmaktadır. Vasküler kordonlar önceleri solidken daha sonra her endotel hücresinin lümen oluşturması ile kanalize olur. Kordonların ucundaki büyüme 0,6 mm/ gün hızla gerçekleşirken distaldeki endotel proliferasyonu ile kordonlar birleşmeye , loop ve arklar oluşturmaya büyük afinite gösterir.
Yeni kan damarları oluşurken ana kapillerin bazal membranlarında lokal degredasyonlar oluşmakta ve bu bölgelerden yeni oluşacak kapillerin kordonları uzanmaktadır. Bazal membran ekstraselüler matrikse dönüşerek kordonların büyüyebileceği ortamı oluşturur. Bu değişiklikler endotelyal hücrelerin ekstraselüler proteolitik aktivitesine bağlı olarak gerçekleşir. Endotelyal hücreler iki metalloproteinaz üretirler. Bunlar ; interstisiyel kollajeni yıkan kollajenaz ve proteoglikan, fibronektin, laminin ve tip 4 kollajen gibi geniş substrat spesifitesi olan stromelisindir. Konnektif dokuyu yıkan metalloproteinazlar ile , metalloproteinazların doku inhibitörlerinin aynı anda salınması , angiogenezis sırasında kapiller kordonlara yol açmak amacıyla oluşan doku yıkımını dengede tutar. Zymojen plazminojenin plazmine dönüşümü ekstraselüler proteolitik aktivitenin diğer bir mekanizmasıdır ve kültüre edilen endotelyal hücreler uygun uyaran durumunda plazminojen aktivatörlerinin ( serin proteaz ) üretim hızını artırabilirler. Buna ek olarak ; proteolitik aktivite , endotelyal hücreler tarafından salınan potent plazminojen aktivatör inhibitörü gibi spesifik inhibitörler tarafından da kısıtlanır.(Moscatelli ve Rifkin ; 1988 )
Erken evrelerde rudimenter yeni damarlar; akut inflame gibi davranan , oldukça zayıf ve proteinden zengin sıvı ve eritrositlerin ekstravasküler aralığa geçmesine izin veren ince bir bazal membrana sahiptir. Bu nedenle yeni granülasyon dokusu ödemlidir.Pik durumdaki bir granülasyon dokusu belki de vücuttaki en kanlı doku olup , diğer konnektif doku öğelerinin oluşması için oldukça uygun bir zemin hazırlamaktadır. Yeni oluşan kapillerler gerek ana damarlardan migrasyon ile gerekse periadventisyel hücrelerin ( perisit ) diferansiasyonu ile düz kas oluşturarak arteriol ve venüllere farklılaşır. Zamanla bu damarlardan büyük bir kısmı tromboze ve dejenere olurken granülasyon dokusunda az miktarda kan damarı kalır.
Neovaskülarizasyon olayına paralel olarak ; dermisteki konnektif dokuların yaralanması fibroblastların yaraya migrasyonuna ve kısa ama yoğun bir mitotik aktivite içine girmelerine neden olur. Fibroblastların orijini tam olarak bilinmemekle birlikte ya dinlenmekte olan fibroblastlardan ya da mezenşimal stem hücrelerinin proliferasyon ve diferansiasyonundan oluşabilirler. Yara iyileşmesi genelinde fibroblastların esas görevi sekresyondur ve yaralanmanın 4.-5. gününde granüler endoplazmik retikulum ve golgi kompleksindeki artış ile hipertrofiye olurlar.Bu büyük fibroblastlar ; daha sonra protein ile birleşerek proteoglikanları oluşturacak glikozaminoglikan(GAG), fibronektin, kollajen tip1 ve 3 gibi ekstrasellüler matriks komponentlerinin sentezi ve sekresyonuna başlar . GAG ve proteoglikanlar yara bölgesindeki maksimum konsantrasyonlara 1. haftanın sonlarına doğru ulaşır ve bunlar yüksek derecede hidrate olarak daha sonra kollajen fibrillerinin içine gömülebileceği jel benzeri ground substansı oluştururlar. Fibronektin ise yara bölgesinde proteoglikanlara benzer biçimde toplanarak normal seviyelerine 2. haftanın sonlarına doğru ulaşırlar.
Fibroblastlar tarafından kollajen sentezi yaralanmanın ilk 24 saati içinde başlarken , anlamlı bir kollajen birikimi ancak 3. -4. gün ortaya çıkar. Bu günler; yaranın tensil kuvvetinde gözlenen ilk gerçek artışlara denk gelmektedir. Tip1 ve Tip3 kollajen aynı anda sentezlenirken yara iyileşmesindeki esas kollajen Tip3 ‘tür. Kollajen lifleri insizyon hattı boyunca yerleşim gösterirken 1. haftanın sonlarına doğru yaranın kenarlarını bir arada tutmasına yardımcı olur. Bu devrede iyileşme bölgesindeki kollajenin ekstrasellüler yıkım hızı artar ve birkaç ay oldukça yüksek seviyede seyreder. Bu yüksek yıkım hızı süresince remodeling olayı gerçekleşir ve Tip3 kollajen Tip1 ile yer değiştirir.Oluşan yeni kollajen ise yaraya uygulanan mekanik strese paralel bir yerleşim gösterir. Kollajen molekülü muntazam bir sıra içinde yıkılır: Kollajenaz polipeptid zincirin özel bir yerinde proteolitik bir kırılma yapar ve ortaya çıkan parçalar proteazlar tarafından peptidlere parçalanır. Bu peptidler de fagosite edilirler. Makrofajlar ve fibroblastlar yara iyileşmesindeki majör kollajenaz üreticileri olup nötrofil ve epitelyal hücreler de bu enzimi üretme kapasitesine sahiptir.
Yaranın kollajen içeriği her ne kadar 3. haftada maksimum seviyesine ulaşıyorsa da tensil kuvvet maksimum seviyesine aylar sonra ulaşır ve bu seviye hiçbir zaman yaralanmamış , intakt deri kadar olmaz. Tensil kuvvet yara dudaklarının ayrılması için gereken yükün ölçülmesi ile bulunur ve birim yara yüzeyine uygulanan ağırlık olarak (e.g.g./mm2) ölçülür. Yara tensil kuvvetinin bu kadar yavaş gelişim göstermesinin nedeni hem kollajenin remodelingi hem de kollajen fiberlerinin inter ve intramoleküler cross-linkler yapmasından kaynaklanır. Sonuçta yeni oluşan granülasyon dokusunun matür skara dönüşümü progresif devaskülarizasyon,ödem sıvısının rezorpsiyonu , kollajenin remodelingi ve stabilizasyonu sonucunda oluşur. Skarın maturasyonu sırasında Tip1/Tip3 kollajen oranı olan %85/15 yeniden sağlanır. Yapılan çalışmalarda embrionik ve fetal dokudaki Tip3 kollajen miktarının daha yüksek olduğu , bu nedenle yara iyileşmesi olayında kollajen remodeling fazı kısalacağından yara daha çabuk iyileşmektedir.

Kollajen sentezi
Kollajen tüm vücut proteininin %25-30’unu oluşturan fibröz bir proteindir. Bu fleksibl fibriller çekme kuvvetine direnç gösterirler ve görünüşlerinin tersine metabolik olarak aktiftirler ve %5/gün veya daha fazla bir rotasyon yaparlar.(Laurent 1987) En az 13 Tip kollajen açıklanmıştır ama bizim için stres taşıyan fibriller yani Tip1,2,3 önemlidir. Bu kollajenler H bağlarıyla birbirlerine tutunan 3’lü heliks yapısındadır ve tüm vücut kollajeninin %95’inden fazlasını oluştururlar.
Bu üç kollajenin ortak özelliği ; her biri en az 95000 DA moleküler ağırlıktaki 3 polipeptid zincirden oluşan uzun(300 nm ) 3’lü heliks yapılar olmasıdır. Alfa zinciri de denen bu polipeptid zincirlerinin birbirlerinin üzerine kıvrılarak ip benzeri bir yapı göstermelerinin nedeni her zincirin aminoasit yapısının farklı olması ve her 1/3 ‘lük kısımlarında Glisin içermeleridir. Her alfa zincirinin yapısı (Gly-x-y )n olarak gösterilebilir ve n=338+2 iken x ve y Prolin ve Lizindir. Fibroblastlar hidroksilizin ve hidroksiprolin RNA’sı içermediğinden dolayı kollajendeki lizin ve prolin özel enzimler (prolin ve lizin hidroksilaz) ile hidroksillenir ve bu hidroksil grupları arasında daha sonra H bağları oluşarak 3 ‘ lü heliks yapısının stabilizasyonunu sağlarlar. Hidroksilasyon olayı askorbik asit varlığında oluşur ve askorbik asitin önemi Vit C eksikliğinde oluşan yetersiz yara iyileşmesi kendini gösterir. Daha sonra özellikle hidroksilizin glikoz ve galaktoz ile glikolizasyona uğrar.
3’lü heliks içerisinde H ve kovalent bağlarla oluşan cross-linkler ile kollajen insolubl hale gelir.B Aminoproprionitril ( BAPN ) gibi bazı maddeler kollajenin cross-linkler yapmasını engelleyerek tensil kuvvete karşı direnci kırar. Nitriller dışında ; mikrotübül fonksiyonunu bozarak protein sentezini etkileyen cholcisin, hidroksile olamayan prolin analogları gibi maddeler kollajenin 3’lü heliks yapısının stabilizasyonunu bozarlar.

SEKONDER YARA İYİLEŞMESİ
Yara kenerları sütür veya striplerle biraraya getirilmemiş veya getirilemeyen doku kaybıyla seyreden yaralanmalar sekonder iyileşirler ve bu iyileşme primer yara iyileşmesinden daha yavaş seyreder. Doku kaybı olan yaralanmalarda daha fazla hücre ve doku ölümü olacağından ,daha şiddetli inflamasyon olacaktır. Yara; inflamasyonun şiddetli olması, oluşacak granülasyon dokusunun da büyük olması nedeniyle sonuçta büyük ve deformite yaratan skar oluşumu ile iyileşecektir. Primer ve sekonder yara iyileşmesi arasındaki en büyük ve önemli fark yaranın kontraksiyonudur. Haftalar süren bir periyot içinde büyük yüzeyli bir yara en az %90’lık bir küçülme gösterir. Yara kontraksiyonu ,kollajen fibrillerinin kısalması ile oluşmamaktadır. Çünkü bu olay Vit C eksikliği olan hastalarda da olmaktadır. Kontraksiyon, daha çok ,granülasyon dokusunda görülen miyofibroblast adı verilen modifiye fibroblastların kontraksiyonu ile oluşmaktadır. Myofibroblastlar; sitoplazmaları içinde , kontraksiyon yaratabilecek şekilde düzenlenmiş aktin ve miyozin gibi kontraktil proteinler içerirler. Öyle ki ; granülasyon dokusu ; 5 hidroksitriptamin, vazopressin, adrenalin gibi kas kontraksiyonu veya Pg E1 ve E2 gibi kas relaksasyonu yaratan ajanlara tabi tutulduğunda düz kas gibi davranır. Primer yara iyileşmesinde olduğu gibi ; geniş bir yaralanmadan hemen sonra ortamda hemoraji oluşarak fibrin ve fibronektinden zengin kan pıhtısı oluşur. Sonra nötrofiller ve yara debridmanını sağlayacak olan makrofajlar ortama migrate olur. Epitelyal migrasyon ise en geç 24 saat içinde oluşmakta ve epitelin oluşumu yanlızca yara kenarlarındaki epitelin migrasyonu ile değil , kıl folikülleri ve ter bezi kanallarından da oluşmaktadır. (Şekil 3 ). Plukus ve Mehregan (1981 ) ; bu ter bezi ve kıl foliküllerindeki adneksiyal keratinositlerin önce quasi-embriyonik duruma geçtiklerini , daha sonra epidermise rediferansiye olduklarını söylemiştir. Geniş doku defektinde oluşan skar dokusunda dermal papilla, rete ve adneksiyel yapıların yok veya çok az gelişmiş olduğu tespit edilmiştir.

YARA İYİLEŞMESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER
Lokal faktörler:
a)Yeterli kan desteği: Kan desteği yara iyileşmesi için çok önemlidir.Öyle ki; yara iyileşmesinde majör rolü oynayan fibroblast proliferasyonu ancak doku O2 basıncının en az 15 mmHg olduğu dokuda oluşur ve bu da fonsiyonel bir kapillerin en yakın 50-70 um uzağında bulunabilir.Kan akımını kısıtlayan herhangibir faktör ( arteriyel hastalık ) ve drenajı engelleyen (venöz anormallik) yara iyileşmesini kötü yönde etkiler.
b)Enfeksiyon: Enfeksiyon , gecikmiş yara iyileşmesinin en önemli lokal faktörüdür. Enfeksiyon; epitelyal rejenerasyon ve fibroblast proliferasyonunu engelleyip , doku yıkımına bağlı daha büyük granülasyon dokusu ve sonuçta daha büyük ve deformite yaratan skar oluşumu ile sonuçlanır.
c)İmmobilizasyon : Yaranın erken mobilizasyonu yaraya ek bir stres getireceğinden; yara dudaklarını biraraya getirmeye çalışan kollajen miktarının artması ve sonuçta büyük granülasyon dokusu oluşumuna neden olur.
d)Yabancı cisim: Bu yabancı cisim ister sütür materyali ister ölü, devitalize doku olsun inflamatuar ve fagositik makrofaj sistemini provake ederek yara iyileşmesini engeller.
e)İyonizan radyasyon:Radyasyon, yara iyileşmesini geciktiren bir faktördür.Hücre proliferasyonunu engelleyip hücre ölümüne neden olduğundan dolayı, önceden radyasyona maruz kalmış deride oluşan granülasyon dokusu unstabildir ve vasküler yapıda ortaya çıkan obliterasyon yara iyileşmesini daha da geciktirir

Sistemik faktörler:
a)Metabolik faktörler: Bunlardan biri olan protein eksikliğinde kollajen ve GAG’ların sentezini azalarak yara iyileşmesini geciktirir. Sülfidril grubu içeren metionin gibi aminoasitler kollajen ve GAG sentezi için elzemdir. Öyle ki; bazı çalışmalar protein eksikliğinin yara iyileşmesi üzerindeki olumsuz etkilerinin sadece metionin replasmanı ile giderilebileceğini göstermiştir.Bütün diyet faktörleri içinde yara iyileşmesini etkileyen en önemli faktör askorbik asittir. Askorbik asit eksikliğinde yara iyileşmesinin bozulduğu 17. yy.’dan beri bilinmektedir. Askorbik asit; prolin ve lizin hidroksilaz enzimlerinin aktivasyonu ve kondoitin sülfetın esas komponenti olan galaktozamin sentezinde gereklidir. Vit C eksikliğinde oluşan kollajen unstabildir ve hücreden dışarı çıkamadığı için yıkıma açıktır. DNA ve RNA polimeraz enzimlerinin kofaktörü olan çinkonun eksikliğinde de yara iyileşmesi bozulmaktadır. Diabetikler ise ciddi enfeksiyonlara daha açık olup, bu ise yara iyileşmesini geciktirmektedir. Bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığı artıran diğer faktörler de ( granülositopeni, lökosit kemotaksisinde ve fagositozda defekt gibi ) yara iyileşmesini etkilemektedir.
Deneysel hayvan çalışmaları; yüksek doz kortikosteroidin yara iyileşmesini bozduğunu göstermiştir. Kortikosteroidler epitel rejenerasyonu, fibroblast proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks sentezini bozmaktadır.
Vit A: Vit A görme, reprodüksiyon, epitelizasyon,proteoglikan sentezi, lizozomal membran stabilizasyonu ve hücresel immünitenin devamlılığı için gereklidir. Vit A eksikliğinde; epitelizasyonda eksiklik, yara kapanmasında gecikme, kollajen sentezi ve cross-linklerde azalma gözlenirken; normal Vit A seviyesi yara iyileşmesini hızlandırır. Bunlara ek olarak Vit A eksikliğinde Vit C depoları da boşalmaktadır. Vit A lokal olarak uygulansa dahi kortikosteroidlerin yara iyileşmesini inhibe edici etkisini ortadan kaldırır. İyi beslenemeyen bir hastada 25000IU/gün Vit A verilmesi yara iyileşmesi için yeterlidir.
b)Sitotoksik ilaçlar: Malign hastalıkların tedavisinde veya immünosupresif terapide kullanılan bu ilaçlar en azından teorik olarak yara iyileşmesini inhibe etmekte, bu etkilerini de prolifere olan hücrelerdeki sitostatik ve sitotoksik etkileri ve makromolekül sentezini bozması ile yaparlar.
YARA İYİLEŞMESİNİN KONTROL MEKANİZMALARI
Birçok basamaktan oluşan yara iyileşmesinin kontrol mekanizmaları konusu halen tam olarak kesinlik kazanmamıştır. Birkaç yıl öncesine kadar kimyasal self-inhibisyon mekanizmasından oluşan chalon hipotezi kabul edilmekteydi. Chalon denilen bu kimyasal ajan dokulardaki fonksiyonel hücreler tarafından sentezlenmekte ve hücre proliferasyonunu inhibe etmektedir. Bu hipotez yaralanmadan sonra oluşan birçok olayı açıklamaktadır: Yaralanmadan sonra diferansiye epidermal dokunun kaybı chalon miktarında azalmaya ,proliferasyonun yeniden başlamasına neden olurken ,prolifere olan hücreler tarafından yeniden sentezine başlanan chalon miktarı artacak ve sonuçta proliferasyonun inhibisyonu ile sonuçlanacaktır. Bu hipotez yaralanmadan sonra oluşan proliferasyonun başlamasını ve bitmesini açıklamaktadır. Gerçekten de bu self-inhibisyon veya negatif - feedback hipotezini destekleyen birçok kanıt vardır. Öyle ki; Elgjo (1986 ) ratların saçsız derilerinde mitozu inhibe eden bir pentapeptid tariflemiştir. Bu hipotezin dışında yeni hücre oluşumu, ekstraselüler matriks ve neovaskülarizasyonun stimulasyonu gibi biyolojik etkileri olan polipeptid growth faktörler bulunmaktadır. Bu peptidler onarım mekanizmasında anahtar rolu oynayarak, injure hücre, trombosit, makrofaj ve lenfositlerden sentezlenerek parakrin hormonlar olarak lokal etki gösterirler.
Bu faktörlerden en önemlisi ilk olarak trombositlerden izole edilen bir katyonik glikoprotein olan Platelet deriveted growth factor’dür. (PDGF) PDGF, trombositler içindeki alfa granüllerinde bulunur ve yaralanma sahasında agrege ve aktive olan trombositlerden salınır.PDGF konnektif doku yüzeyindeki reseptörlere büyük afinite gösterir.İnsan trombositlerindeki PDGF, A(non-sis) ve B(sis) polipeptid zincirlerinin disülfid bağı ile bağlı olduğu 30000 moleküler ağırlıkta heterodimerik bir proteindir. Bazı durumlarda A ve B zinciri homodimerik formda olabilir ve PDGF’nin sentezlendiği diğer yapılar ise monosit, endotel hücreleridir.(Ross, 1986) PDGF konnektif doku hücreleri (fibroblast ve düz kas hücreleri ) ve inflamatuar hücreler (monosit ve nötrofil ) için kuvvetli kemoatraktandır ve bu hücrelerin yaralanmış sahaya yönlenmesini sağlar. Daha da önemlisi fibroblastlar, glial hücreler ve düz kas hücreleri gibi mezenşimal hücreler için de mitojendir.
PDGF trombosit kaynaklı mitotik aktivitenin yaklaşık yarısını oluştururken geriye kalan aktivitenin büyük bir kısmını yine alfa granülleri içinde depolanmış bir başka polipeptid growth faktör olan transforming growth factor B (TGF-B ) oluşturur. İlk olarak Sporn ( 1987 ) tarafından trombositlerden saflaştırılan bu faktör her biri 12500 moleküler ağırlıktaki iki polipeptidden oluşan homodimerik bir peptiddir. Değişik hücre kültürü sistemlerinde TGF-B mezenşimal hücreler için mitojen etki gösterirken ; epitelial hücreler için growth inhibitörü görevi görür ve diğer growth faktörlerin pozitif etkilerini inhibe eder. Proliferasyon dışında TGF-B yara kontraksiyonunu stimule eder ve kollajen sentezinin başlaması, plazminojen aktivatör ve stromelisin gibi proteazların sekresyonunu inhibe etmesi ve proteaz inhibitörleri (TIMP ve PLA-1) ‘nin sekresyonunu artırması ile ekstraselüler matriksin sentezi ve korunmasını sağlar.
Bazik ve asidik fibroblast growth factor (bFGF ve aFGF )’ler;146 ve 140 aa. içeren tek zincirli peptidlerdir ve heparine yüksek afinite gösterirler. Bu faktörler mezoderm ve nöroektoderm kaynaklı hücreler tarafından yaygın olarak sentezlenirler. Gospodarowicz (1987) her iki growth faktörün de yara iyileşmesinde oldukça etkili olduğunu ve neovaskülarizasyonu uyarıp, endotelyal hücreler için mitojen olduğunu göstermiştir. aFGF ,bFGF ile %53 oranında benzerlik gösterip aynı reseptöre bağlanır ve endoteliyal hücre proliferasyonunun stimulasyonu için bFGF’den daha az potentdir ama heparin varlığında bFGF ile eşdeğer potente sahiptir. FGF’ler plazminojen aktivatörlerinin stimulasyonu ile angiogenez ve endotelyal hücrelerin geç kollajenaz sentezini uyarabilirler.
Yara iyileşmesi sırasında ortamda bulunan mononükleer lökositler, fibroblastların sayı ve aktivitesini artıran faktörlerin üretiminden sorumludur. Bu faktörler interlökin-1 (IL-1 ) ve tumor necrosis factor (TNF,son zamanlarda cachectin deniyor )’dür.TNF gibi sitokinlerin yara iyileşmesinde potent angiogenik etkisi de vardır.
Epidermal growth factor (EGF ) in-vitro ortamda geniş hücre tiplerinde proliferatif etkisi olan oldukça iyi tanımlanmış bir faktördür. EGF yaygın organ ve doku dağılımı gösterirken; erkek farenin submaksiller bezi ve insanların Brunner bezinde oldukça yüksek konsantrasyonda bulunur.İnsanda bu faktör B - urogastron ile benzerlik gösterirken , fare ve ratdaki EGF ile fizyolojik ve kimyasal olarak benzerlik gösterir( Cohen 1986 ).Yeni doğan ratlara EGF uygulanması epidermal büyüme ve keratinizasyonu hızlandırırken,tavşanların yaralı korneaları üzerine topikal uygulanan EGF korneal re-epitelizasyonu hızlandırmaktadır.EGF endotel hücreleri üzerindeki mitotik aktivitesi nedeniyle angiogenik faktör olarak davranmakta ve bu özelliğini transforming growth factor- ile (TGF- )paylaşmaktadır.TGF- ve EGF %35 benzer yapı gösterirken , aynı reseptörlere bağlanmaktadırlar ve bunun nedeni de aynı konfigurasyon göstermelerini sağlayan 3’lü disülfid bağıdır. Aynı şekilde hem TGF- hem de EGF topikal olarak uygulandığında kutanöz yaraların re-epitelizasyonunu hızlandırmaktadır.

YARA İYİLEŞMESİNİN KOMPLİKASYONLARI:
a) Yaranın açılması
Bu olay; cross-linklerin tamamlanmasından önce ve cerrahiden birkaç hafta sonra oluşur.Aşırı yara gerilimi, uygulanan mekanik stresler ve metabolik durumun zayıflığı (hipoproteinemi , Vit C eks. )zayıf skar oluşumuna neden olarak yaranın açılmasına neden olur.
b)Hipertrofik skar ve keloid: Deriden kabarık bir görüntüsü olan bu skarlar travma sonrasında aşırı konnektif doku yapımından kaynaklanır. Hipertrofik skar ve keloid; kalın hiyalinize kollajen lifleri içerip daha çok yüz, boyun, göğüs ve omuzlarda oluşur. ( Şekil 5) Hipertrofik skarlar birkaç yıl içerisinde deri ile aynı seviyeye gerilerken, keloidler orjinal yara boyutlarından daha büyük boyutlara ulaşır ve hayat boyu kalırlar.
c) Kontraktür: Yara kontraksiyonu myofibroblastların aktivitesi ile oluşurken, bu olayın aşırı boyutlarda olması sonucunda kontraktür gelişir. El içi, ayak tabanı gibi kontraksiyonun minimal olduğu yerlerde daha sık gelişir.
d) Neoplazm
e)Ağrılı skar, zayıf skar, pigmentasyon, implantasyon kistleri
Buraya kadar yara iyileşmesinin aşamaları hakkında bilgiler verdim. Yara iyileşmesinin şematik bir özetini vererek sunumu bitiriyorum:

YARA İYİLEŞMESİNİN ŞEMATİK ÖZETİ
a) Her yaralanmaya verilen cevap gibi ,yara bölgesinde ilk olarak hemoraji daha sonra fibrinden zengin pıhtı oluşumu.
b) Fibronektin pıhtıyı stabilize eder ve dehidratasyon sonrası pıhtı kabuğa dönüşür. Fibronektinin opsonizasyonu ile ölü dokular makrofajlar tarafından debride edilir.Yaralanmaya epidermal cevap çok hızlı gelişir veilk 24 saat içinde epidermal hücre uzantıları kabuk ile canlı kollajenöz doku arasına ilerler. Yaralanmanın 2.-3. günlerinde yaranın zemini tek sıra rejenere epidermal hücre ile örtülüdür.
c)Granülasyon dokusunun oluşumu , fibroblastların proliferasyonu ve yeni kapiller oluşumu ile eş zamanlıdır. Yaralanmanın 3.-4. günü yara zeminini kaplayan epidermal hücrelerin stratifikasyonu belirgin hale gelir.Bu sırada fibroblastlar ekstraselüler matriks bileşenlerinin (GAG ve Tip3 kollajen ) sentezini ve salınımını gerçekleştirir.
d) Epidermisin tam kalınlığı rete formasyonu olmaksızın sağlanmıştır.İlk olarak üretilen Tip3 kollajen yerini Tip1 kollajen ile değiştirmektedir. Bu sırada yüksek vaskülarize granülasyon dokusu matür skar dokusuna dönüşürken, devaskülarize olarak nispeten avasküler skar dokusu oluşur.

Yara iyileşmesi

Yara iyileşmesi
Yazar: Prof. Dr. Kutlu Sevin

İlgili Konular

Yasal Uyarı

Yara iyileşmesi

Yara iyileşmesi Yazar: Prof. Dr. Kutlu Sevin

İlgili Konular

Yasal Uyarı

Yara iyileşmesi
Yazar: Prof. Dr. Kutlu Sevin